促进大脑血管修复,新疗法有望挑战“头号死因”

时间:2019-06-27 13:27:12       来源:

根据顶级医学期刊《柳叶刀》最新发布的研究报告,脑卒中(俗称中风)是中国近30年来的最大疾病负担和主要死因。而在全世界范围内,中风也是造成死亡的主要原因之一。

由于中风引起大脑受损,三分之二的中风患者死亡或是留下残疾需要终身护理。然而目前可以减少中风严重后果的疗法还十分有限。

本周在《美国科学院院刊》最新发表的一项新研究,为开辟缺血性脑卒中的新疗法带来了希望。来自瑞士苏黎世大学(University of Zurich)的研究人员利用一种抗体,可以促进受影响脑区血管再生。小鼠模型显示,这种抗体疗法可帮助中风后的动物恢复运动功能。

发生缺血性中风后,血管和神经元再生十分困难。一些科学家把修复血管作为治疗目标,希望可以在受影响的脑区恢复血管系统,为受伤组织提供氧气和关键的营养物质,促进神经系统恢复功能。但这种修复过程非常复杂,受到多种因素影响。例如,过去促进血管生长的实验主要集中于补充血管生长因子,但后来发现这种方式有出血风险,在临床上没有可行性。

Martin Schwab教授带领其研究小组另辟蹊径。他和同事们发表在《自然》上的一项工作曾发现并鉴定出一种重要的信号分子,名为Nogo-A,在中枢神经系统中抑制神经突的生长。阻止这种抑制信号,有助于刺激受损神经生长,也就为治疗脊髓神经受伤带来希望。

 ▲本项研究的通讯作者Martin Schwab教授在神经再生领域做出了重要贡献(图片来源:苏黎世联邦理工学院)

▲本项研究的通讯作者Martin Schwab教授在神经再生领域做出了重要贡献(图片来源:苏黎世联邦理工学院)

有趣的是,Schwab教授进一步发现,Nogo-A可能还抑制中枢神经系统的血管生成。而在缺血性脑卒中的小鼠模型中,研究人员发现,Nogo-A及其受体SIPR2在梗塞坏死脑区周边的细胞中有表达。那么,阻止Nogo-A可能起的抑制作用,是不是可以帮助中风患者恢复血管生长,促进血管和神经的修复?

研究人员首先用基因敲除的方法,检验了下调Nogo-A通路在缺血性中风的小鼠模型中对血管再生有什么影响。相比普通小鼠的血管结构严重受损,缺失Nogo-A或受体SIPR2的小鼠,血管生长的多项指标都有显著改善,表现出了更好的再生能力。

随后,研究团队尝试用抗Nogo-A抗体来阻断Nogo-A蛋白。就像前面说到的,Schwab教授最初在研究脊髓神经再生的过程中发现了信号分子Nogo-A,而他们已经开发出抗Nogo-A的抗体用于治疗脊髓损伤,并在1期临床试验中证明了安全性和可行性。

这一次,研究人员们给中风后的小鼠注射了抗Nogo-A抗体。连续2周施加抗体显示出了促进血管生长的效果,3周以后检查发现,血管面积增加了102%,血管的分叉数增加了436%。检测血流的结果也表明,小鼠脑中新生长的血管已经有了输送功能。

▲阻断Nogo-A通路后,缺血边缘区的血管生长显著增强(图片来源:参考资料[1])

▲阻断Nogo-A通路后,缺血边缘区的血管生长显著增强(图片来源:参考资料[1])

肢体偏瘫、麻木是中风的常见后遗症,因此运动功能是否能恢复非常重要。在动物模型中,中风小鼠表现出肢体不对称使用等运动障碍。行为学实验显示,用抗体阻断Nogo-A,或是基因敲除Nogo-A或其受体后,中风小鼠的肢体运动功能也在3周后得到了明显改善。

伴随着血管的修复,研究人员还发现,获得抗体治疗的小鼠脑中,神经系统也出现了可喜的变化,包括一些中间神经元的存活加强,与运动功能有关的神经递质多巴胺水平增高,受影响脑区的细胞凋亡减少,缺血边缘区的神经纤维加强生长。

 ▲本研究示意图:阻断Nogo-A促进血管生长,并提高受影响脑组织和神经环路的再生能力(Cerdit:Ruslan Rust)

▲本研究示意图:阻断Nogo-A促进血管生长,并提高受影响脑组织和神经环路的再生能力(Cerdit:Ruslan Rust)

这些积极结果给了研究人员极大的振奋,第一作者Ruslan Rust博士说道:“尤其是考虑到抗Nogo-A抗体已经用于治疗脊髓损伤的临床试验,我们的研究结果为治疗中风患者提供了一种有前途的新方法。”

在期待科学家带来新疗法的同时,还想和读者朋友们分享的重要一点是,很多研究也指出了中风的可控风险因素,比如吸烟、饮食不健康、缺乏锻炼等。如果有不良的饮食和生活方式,有必要早日做出调整,避免遭遇这名“头号杀手”。

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